Το Αλτσχάιμερ συνήθως χαρακτηρίζεται ως μια ασθένεια που προέρχεται από τον εγκέφαλο: συσσωρεύονται λανθασμένες πρωτεΐνες, οι νευρώνες υποφέρουν, η μνήμη εξασθενεί. Αλλά μια νέα γονιδιωματική ανάλυση δείχνει ένα πολύ διαφορετικό σημείο εκκίνησης.
Αντί να ξεκινούν στον εγκέφαλο, οι πρώτοι σπινθήρες της νόσου του Αλτσχάιμερ μπορεί να προκληθούν από φλεγμονή σε όργανα «φραγμού» όπως το δέρμα, οι πνεύμονες ή το έντερο.
Τα στοιχεία δείχνουν ότι αυτό μπορεί να συμβεί δεκαετίες πριν κάποιος ξεχάσει ένα όνομα ή χάσει το δρόμο για το σπίτι του.
Εάν αυτή η ανάλυση είναι σωστή, θα μπορούσε επίσης να εξηγήσει κάτι που έχει απογοητεύσει οικογένειες και ερευνητές εδώ και χρόνια: γιατί τα φάρμακα για το Αλτσχάιμερ τόσο συχνά απογοητεύουν.
Πολλές θεραπείες ακολουθούν το αμυλοειδές ή το ταυ όταν η ασθένεια έχει ήδη ξεκινήσει καλά. Αυτή η νέα δουλειά υποδηλώνει ότι μπορεί να φτάσουμε αργά στη φωτιά – περιποιώντας τον καπνό ενώ το σπίρτο ήταν αναμμένο κάπου αλλού πριν από πολύ καιρό.
Φλεγμονή και κίνδυνος Αλτσχάιμερ
Αυτό το καδράρισμα «όλου του σώματος» δεν είναι εντελώς από το πουθενά. Ένας αυξανόμενος αριθμός μελετών υπονοεί ότι η ανοσοποιητική δραστηριότητα και η φλεγμονή συνδέονται με τον κίνδυνο άνοιας
Αυτό που υπάρχει εδώ είναι η κλίμακα και η ιδιαιτερότητα. Οι ερευνητές εντόπισαν τη γενετική του κινδύνου Αλτσχάιμερ σε πολλούς ιστούς και τύπους κυττάρων και διαπίστωσαν ότι μια εκπληκτική ποσότητα του σήματος βρίσκεται έξω από τον εγκέφαλο.
Η ομάδα, με επικεφαλής τον César Cunha στο Novo Nordisk Foundation Center for Basic Metabolic Research στη Δανία, συγκέντρωσε ένα τεράστιο σύνολο δεδομένων.
Συνέκριναν γενετικά δεδομένα από περισσότερα από 85.000 άτομα με Αλτσχάιμερ και περίπου 485.000 άτομα χωρίς αυτό, χρησιμοποιώντας την Ευρωπαϊκή Βιοτράπεζα Αλτσχάιμερ και Άνοια.
Στη συνέχεια, οι ειδικοί προχώρησαν ένα βήμα παραπέρα: ανέλυσαν τη γονιδιακή δραστηριότητα σε περίπου 5 εκατομμύρια μεμονωμένα κύτταρα, καλύπτοντας 40 περιοχές του σώματος και 100 περιοχές του εγκεφάλου.
Αυτό επέτρεψε στους ερευνητές να κάνουν μια πολύ άμεση ερώτηση: πού στο σώμα είναι πραγματικά ενεργά τα γονίδια που σχετίζονται με τον κίνδυνο Αλτσχάιμερ; Επικεντρώθηκαν σε περίπου 1.000 γονίδια που περιέχουν παραλλαγές που είναι γνωστό ότι αυξάνουν τον κίνδυνο Αλτσχάιμερ.
Γονίδια κινδύνου με χαμηλά εγκεφαλικά σήματα
Εδώ είναι η ανατροπή που έκανε τους ερευνητές να σταματήσουν: πολλά από αυτά τα γονίδια κινδύνου έδειξαν πολύ χαμηλή δραστηριότητα στα εγκεφαλικά κύτταρα, αλλά πολύ ισχυρότερη δραστηριότητα σε άλλα όργανα – συμπεριλαμβανομένου του δέρματος, των πνευμόνων, του πεπτικού συστήματος, του σπλήνα – και στα κύτταρα του ανοσοποιητικού που κυκλοφορούν στο αίμα.
Ο Cunha είπε ότι αρχικά υποπτευόταν ένα σφάλμα επειδή το σήμα του εγκεφάλου φαινόταν τόσο αδύναμο. Αλλά μετά την επανάληψη και την επέκταση των αναλύσεων, το μοτίβο κράτησε.
Ένας μεγάλος γενετικός κίνδυνος Αλτσχάιμερ φαίνεται να «εκφράζεται» πιο δυνατά στο ανοσοποιητικό σύστημα και στα όργανα που ασχολούνται συνεχώς με τον έξω κόσμο.
Αυτό έχει σημασία επειδή πολλά από αυτά τα γονίδια εμπλέκονται στη ρύθμιση του ανοσοποιητικού – ο μηχανισμός που ελέγχει τη φλεγμονή.
Φλεγμονή στους ιστούς φραγμού
Η μελέτη διαπίστωσε ότι πολλά γονίδια κινδύνου ήταν ιδιαίτερα διαδεδομένα σε ιστούς φραγμού όπως το δέρμα, οι πνεύμονες και το έντερο.
Αυτοί οι ιστοί βρίσκονται στην πρώτη γραμμή κάθε μέρα, ανταποκρινόμενοι σε μικρόβια, αλλεργιογόνα, τοξίνες και ερεθισμούς. Είναι κατασκευασμένα για να δημιουργούν φλεγμονώδεις αποκρίσεις και μερικές φορές, αυτές οι αποκρίσεις γίνονται χρόνιες ή υπερβολικές.
Το συμπέρασμα είναι προκλητικό: γενετικές παραλλαγές μπορεί να επηρεάσουν το πόσο έντονα αντιδρά το σώμα κάποιου σε λοιμώξεις ή φλεγμονώδεις παράγοντες σε αυτούς τους ιστούς και αν αυτή η ανοσοποιητική δραστηριότητα τελικά διαχυθεί στον εγκέφαλο.
Σύμφωνα με αυτήν την άποψη, ένα άτομο με κληρονομικές παραλλαγές κινδύνου μπορεί να είναι πιο ευάλωτο σε μια «αλυσιδωτή αντίδραση» που προκαλείται από κάτι που δεν φαίνεται καθόλου νευρολογικό, όπως μια λοίμωξη του αναπνευστικού ή ένα επεισόδιο φλεγμονής του εντέρου.
Η βλάβη μπορεί να εμφανιστεί μόνο ως γνωστική έκπτωση χρόνια αργότερα.
Η φλεγμονή συνδέεται με το Αλτσχάιμερ
Μια λεπτομέρεια που η ομάδα βρήκε ιδιαίτερα εντυπωσιακή ήταν ο χρονισμός που σχετίζεται με την ηλικία. Είδαν την υψηλότερη έκφραση αυτών των παραλλαγών που συνδέονται με το Αλτσχάιμερ γύρω στις ηλικίες 55 έως 60 ετών.
Αυτό υποδηλώνει ότι η μέση ηλικία μπορεί να είναι μια ιδιαίτερα ευαίσθητη περίοδος όταν η φλεγμονή είναι πιο πιθανό να αφήσει μακροπρόθεσμα σημάδια.
Αυτό συνάδει με προηγούμενα στοιχεία. Μια μακροχρόνια μελέτη στη Χαβάη διαπίστωσε ότι οι άνδρες με υψηλότερους δείκτες φλεγμονής στο αίμα τους στα τέλη της δεκαετίας του ’50 είχαν περισσότερες πιθανότητες να αναπτύξουν Αλτσχάιμερ δεκαετίες αργότερα.
Σύμφωνα με τον Cunha, ένα σημαντικό φλεγμονώδες χτύπημα στα τέλη της δεκαετίας του ’50 – για παράδειγμα, μια ιογενής πνευμονική λοίμωξη – μπορεί να θέσει σε κίνηση διαδικασίες που γίνονται ορατές μόνο ως άνοια 20 ή 30 χρόνια αργότερα.
Τόνισε επίσης ότι ο μηχανισμός είναι ακόμα ασαφής και ένα μεγάλο μέρος του παζλ παραμένει άλυτο.
Τα γονίδια δεν είναι το πεπρωμένο
Άλλοι ερευνητές κυκλοφόρησαν παρόμοια σήματα. Ο Rezanur Rahman από το Ιατρικό Ερευνητικό Ινστιτούτο QIMR Berghofer στην Αυστραλία διαπίστωσε πρόσφατα ότι οι παραλλαγές που συνδέονται με τη νόσο του Αλτσχάιμερ φαίνεται να συγκεντρώνονται επίσης στο δέρμα και στους πνεύμονες.
Ωστόσο, προειδοποίησε ότι η γενετική συσχέτιση από μόνη της δεν αποδεικνύει ότι αυτά τα γονίδια οδηγούν λειτουργικά την ασθένεια. Με άλλα λόγια, το μοτίβο είναι συναρπαστικό, αλλά δεν είναι ακόμα ένα όπλο που καπνίζει.
Αυτός είναι ένας σημαντικός έλεγχος πραγματικότητας. Αυτή η μελέτη ενισχύει μια υπόθεση, αλλά δεν κλείνει την υπόθεση.
Μετατόπιση της εστίασης του Αλτσχάιμερ στη φλεγμονή
Ο Cunha λέει ότι η πρόκληση τώρα είναι να διευρύνει σοβαρά το πεδίο του Αλτσχάιμερ. Περιγράφει πόσο έντονα το αμυλοειδές κυριαρχεί στις συνομιλίες συνεδρίων για δεκαετίες – σε σημείο που οτιδήποτε εκτός αυτού του πλαισίου μπορεί να απορριφθεί ως «δεν είναι πραγματικά Αλτσχάιμερ».
Αυτό το είδος επιστημονικής αδράνειας είναι κατανοητό. Εάν έχετε περάσει 30 χρόνια κυνηγώντας έναν συγκεκριμένο μηχανισμό, η αλλαγή του νοητικού σας μοντέλου δεν είναι εύκολη.
Αλλά τα νέα δεδομένα προσθέτουν βάρος σε μια ιδέα που αυξάνεται: το Αλτσχάιμερ μπορεί να μοιάζει λιγότερο με μια διαταραχή μόνο του εγκεφάλου και περισσότερο σαν μια μακρά, αργή συστημική διαδικασία, με τον εγκέφαλο να είναι εκεί όπου η βλάβη γίνεται τελικά ορατή.
Εάν αυτό είναι αλήθεια, τα πιο σημαντικά χρόνια για την πρόληψη μπορεί να έρθουν πολύ πριν το πρώτο τεστ μνήμης φαίνεται ποτέ μη φυσιολογικό.
Μια προέκδοση της μελέτης δημοσιεύεται στο MedRxiv.
——
Σας αρέσει αυτό που διαβάζετε; Εγγραφείτε στο ενημερωτικό μας δελτίο για ενδιαφέροντα άρθρα, αποκλειστικό περιεχόμενο και τις τελευταίες ενημερώσεις.
Ρίξτε μια ματιά στο EarthSnap, μια δωρεάν εφαρμογή που σας φέρνουν οι Eric Ralls και Earth.com.
——
