Οι επιστήμονες χαρτογραφούν βασικές αλληλεπιδράσεις πρωτεϊνών που συνδέονται με τον βαθύ αυτισμό

Οι επιστήμονες έχουν πλέον πλησιάσει περισσότερο στην κατανόηση του πώς οι γονιδιακές μεταλλάξεις μπορεί να οδηγήσουν ορισμένους ανθρώπους να αναπτύξουν βαθύ αυτισμό.

Οι ενδείξεις, λένε, βρίσκονται στο θολό διάστημα μεταξύ γονιδίων και ασθενειών – όπου οι βασικές πρωτεΐνες ενώνονται και αλληλεπιδρούν.

Μια ομάδα ερευνητών από το UC San Francisco χαρτογράφησε περισσότερες από χίλιες αλληλεπιδράσεις μεταξύ πολλών πρωτεϊνών που προέρχονται από ορισμένα γονίδια κινδύνου για αυτισμό. Αυτός ο μοριακός άτλαντας, που δημοσιεύτηκε στο περιοδικό Επιστήμηθα μπορούσε να οδηγήσει τους ερευνητές σε νέες και πολλά υποσχόμενες θεραπείες.

«Είναι ένας πόρος χωρίς προηγούμενο για το πεδίο», λέει ο Δρ Daniel Geschwind, καθηγητής ανθρώπινης γενετικής, νευρολογίας και ψυχιατρικής στο UCLA, ο οποίος δεν συμμετείχε στη μελέτη. «Πολλοί άνθρωποι που ενδιαφέρονται να κατανοήσουν τον αυτισμό και την ανάπτυξη φαρμάκων θα το χρησιμοποιήσουν».

Για οικογένειες που επηρεάζονται από βαθύ αυτισμό, προσφέρει ελπίδα για ενδεχόμενες φαρμακευτικές θεραπείες. «Αυτό είναι το είδος της επιστημονικής προόδου που περιμέναμε και προσευχόμαστε», λέει η Alison Singer, πρόεδρος του μη κερδοσκοπικού ιδρύματος Autism Science Foundation, η οποία έχει μια κόρη με σοβαρή γνωστική εξασθένηση. «Υπάρχει πολλή δουλειά ακόμα, [but] αυτό το έγγραφο κάνει πολύ πιο ξεκάθαρο το μονοπάτι από τη γενετική ανακάλυψη στη θεραπεία».

Η εργασία βασίζεται στην πρόοδο που σημειώθηκε τα τελευταία χρόνια για τον εντοπισμό μεμονωμένων γονιδίων που περιέχουν μεταλλάξεις που βρέθηκαν σε ένα υποσύνολο ατόμων με βαθύ αυτισμό.

Περνώντας τον “τοίχο”

Τα άτομα με βαθύ αυτισμό συχνά ζουν με σοβαρή διανοητική αναπηρία και χρειάζονται φροντίδα όλο το εικοσιτετράωρο. Είναι μη λεκτικά ή ελάχιστα λεκτικά και συχνά έχουν σοβαρές ιατρικές παθήσεις όπως η επιληψία.

Η καταγραφή της βιολογίας πίσω από τον βαθύ αυτισμό ήταν πάντα μια περίπλοκη προσπάθεια – ενώ τόσο τα γονίδια όσο και οι περιβαλλοντικοί παράγοντες παίζουν ρόλο, αυτοί οι παράγοντες μπορεί να διαφέρουν πολύ από άτομο σε άτομο.

Την τελευταία δεκαετία περίπου, ορισμένοι ερευνητές γενετικής είχαν αξιοσημείωτη επιτυχία στον εντοπισμό γενετικών διαφορών υψηλού αντίκτυπου σε ένα υποσύνολο ατόμων με βαθύ αυτισμό.

«Έχουν ανακαλύψει αρκετές εκατοντάδες γονίδια και αντίστοιχες μεταλλάξεις που επικρατούν [these] άτομα», λέει ο Nevan Krogan, διευθυντής του Quantitative Biosciences Institute στο UC San Francisco.

“Αλλά χτύπησαν κάπως σε έναν τοίχο”, πρόσθεσε – επειδή οι επιστήμονες δεν κατάφεραν να μετατρέψουν αυτές τις ανακαλύψεις γονιδίων σε πολλά υποσχόμενα φάρμακα και θεραπείες.

«Υπήρχε αυτό το τεράστιο κομμάτι που έλειπε», λέει ο Δρ. Μάθιου Στέιτ, κλινικός ψυχίατρος και γενετιστής στο UCSF: Τα γονίδια χρησιμεύουν ως σχέδια για την παραγωγή πρωτεϊνών που οδηγούν την ανάπτυξη του εγκεφάλου, αλλά οι ερευνητές δεν είχαν ορατότητα για το πώς αυτές οι πρωτεΐνες κάνουν τη δουλειά.

Η State υπήρξε πρωτοπόρος στον εντοπισμό γονιδίων υψηλού κινδύνου και των μεταλλάξεων σε αυτά τα γονίδια που σχετίζονται με τον βαθύ αυτισμό. Η Krogan ήταν στην πρώτη γραμμή της χρήσης νέας τεχνολογίας για την εξέταση των αλληλεπιδράσεων πρωτεϊνών.

Πριν από περισσότερο από μια δεκαετία, οι δύο ερευνητές παρουσιάστηκαν από το κοινό τους αφεντικό, τον καγκελάριο στο UCSF, ο οποίος τους ενθάρρυνε να συνεργαστούν. “[State] είχε τα γονίδια και τις μεταλλάξεις. Είχα τις τεχνολογίες για να κοιτάξω τις αντίστοιχες πρωτεΐνες», λέει ο Krogan.

Επικεντρώθηκαν στην κάλυψη ενός κενού γνώσης. «Αυτό που μας έλειπε είναι η μηχανιστική κατανόηση του πώς αυτές οι μεταλλάξεις [on the genes] φαινομενικά καταλήγουν σε αυτισμό», λέει ο Krogan. «Για να το καταλάβετε αυτό, πρέπει να πάτε στις πρωτεΐνες».

Οι πρωτεΐνες είναι τα πολύπλοκα μόρια που ενώνονται για να χτίσουν το σώμα, με βάση τις οδηγίες που κωδικοποιούνται στα γονίδια. «Αυτό που κάνει ένα οφθαλμικό κύτταρο κύτταρο οφθαλμού και έναν μυ μυ, είναι οι πρωτεΐνες και ο τρόπος με τον οποίο συνεργάζονται», λέει ο State. «Είναι ο μηχανισμός της ζωής».

Σε αυτή την περίπτωση, οι ερευνητές ήθελαν να βρουν τον μοριακό μηχανισμό του βαθύ αυτισμού – για να καταλάβουν ποιες πρωτεΐνες προέρχονται από αυτά τα γονίδια αυτισμού υψηλού κινδύνου και πώς αυτές οι πρωτεΐνες συνεργάζονταν.

Η έρευνα ήταν αργή στην αρχή, αλλά οι πιο πρόσφατες εξελίξεις στην τεχνολογία – συμπεριλαμβανομένης της τεχνητής νοημοσύνης – έχουν επιταχύνει τα πράγματα.

Αρχικά, οι ερευνητές πήγαν σε μια «αποστολή ψαρέματος» για αλληλεπιδράσεις πρωτεϊνών. Επέλεξαν 100 πρωτεΐνες από αυτά τα υψηλού κινδύνου γονίδια αυτισμού, τις ενέθηκαν σε κύτταρα που αναπτύχθηκαν στο εργαστήριο και στη συνέχεια τις έβγαλαν έξω, μαζί με τις πρόσθετες πρωτεΐνες που προσκολλήθηκαν σε αυτά.

Στη συνέχεια, χρησιμοποίησαν ένα σύστημα τεχνητής νοημοσύνης που ονομάζεται AlphaFold, που αναπτύχθηκε από την Google DeepMind, για να προσδιορίσει ποιες πρωτεΐνες στις συστάδες ακουμπούσαν άμεσα. «Όπου η τεχνητή νοημοσύνη παίζει σημαντικό ρόλο είναι η πρόβλεψη για το ποιος μιλάει σε ποιον», λέει ο Krogan. “Μερικές φορές χρειάζονται χρόνια για να το καταλάβουν. Τώρα, μπορούμε να πάρουμε αυτές τις ιδέες σε μια ώρα.” Αν και ατελές, το σύστημα έχει λειτουργήσει αρκετά καλά για να εξοικονομήσει σημαντικό χρόνο και χρήμα, λέει ο Krogan.

Στη συνέχεια, ήθελαν να δουν τι συνέβη με τις πρωτεΐνες όταν τα γονίδια τροποποιήθηκαν. Εισήγαγαν μεταλλάξεις που εμφανίζονται σε ασθενείς με βαθύ αυτισμό και αξιολόγησαν τι άλλαξε. «Σπάσαμε τις πρωτεΐνες με τον τρόπο που διασπώνται στον αυτισμό», λέει ο State. «Αυτό μας επιτρέπει τελικά να απαντήσουμε στο ερώτημα πότε πάνε στραβά στον αυτισμό, πως κάνουν λάθος;”

Διεξήγαγαν αυτή την έρευνα σε βατράχους και σε οργανοειδή, που είναι ιστοί που καλλιεργούνται στο εργαστήριο και μοντελοποιούν τον ανθρώπινο εγκέφαλο. Σε ένα παράδειγμα, οι μεταλλάξεις αποδυνάμωσαν τη σύνδεση μεταξύ δύο πρωτεϊνών που σχετίζονται με τις οποίες τα γονίδια ενεργοποιούνται και απενεργοποιούνται σε ένα κύτταρο. Έπειτα, ο ένας έγινε απατεώνας, ενεργοποιώντας άλλα γονίδια που οδήγησαν σε νευροαναπτυξιακά ελαττώματα στα οργανοειδή.

Μοριακή σύγκλιση

Υπάρχουν εκατοντάδες σπάνια, υψηλού κινδύνου γονίδια αυτισμού, που δρουν με περισσότερους από χίλιους διαφορετικούς τρόπους.

Αλλά στη χαρτογράφηση περισσότερων από 1.800 αλληλεπιδράσεων πρωτεϊνών, οι ερευνητές διαπίστωσαν ότι πολλές από αυτές κινούνταν κατά μήκος κοινών βιολογικών οδών – ιδιαίτερα εκείνων που σχετίζονται με την πρώιμη ανάπτυξη του εγκεφάλου, όπως το πώς κατασκευάζονται οι συνάψεις και ποιοι νευρώνες αναπτύσσονται και πότε.

Η σύγκλιση που βρέθηκε σε αυτή τη μελέτη ευθυγραμμίζεται με άλλες πρόσφατες δημοσιεύσεις, προσθέτοντας μια αναδυόμενη κατανόηση στο πεδίο, λέει ο Δρ Geschwind του UCLA.

“Αν εξετάσουμε πολλαπλές μεταλλάξεις και συγκλίνουν στην ίδια διαδικασία, αυτό είναι ισχυρή απόδειξη ότι αντιμετωπίζετε τα πράγματα που θέλετε να αντιμετωπίσετε”, λέει ο State.

Ο εντοπισμός αυτού του πιο περιορισμένου συνόλου πρωτεϊνικών συμπλεγμάτων που πιθανώς συμβάλλουν στην ανάπτυξη βαθύ αυτισμού θα μπορούσε να αλλάξει την προσέγγιση των θεραπειών, λέει ο Singer από το Ίδρυμα Επιστήμης του Αυτισμού. «Δουλεύουμε γονίδιο-γονίδιο για να διορθώσουμε μεταλλάξεις», λέει.

Και αν τα μελλοντικά φάρμακα μπορούσαν να στοχεύσουν αυτές τις κοινές πρωτεϊνικές οδούς, προσθέτει, «ίσως να μην χρειαζόμαστε αυτή τη ξεχωριστή θεραπευτική στρατηγική για κάθε γονίδιο αυτισμού».

Θέτοντας το βλέμμα σε νέους στόχους ανάπτυξης φαρμάκων

Χρειάζονται χρόνια για να περάσει από μια βιολογική ανακάλυψη όπως αυτή σε ένα εγκεκριμένο φάρμακο που θεραπεύει τον άνθρωπο. Τα ευρήματα θα πρέπει να μεταφραστούν σε υποψήφια φάρμακα και στη συνέχεια να ελεγχθούν για ασφάλεια και αποτελεσματικότητα.

«Χρειάζεται χρόνο και πολλή επιμονή και εστίαση», λέει ο State. “Αυτό [paper] είναι απίθανο να οδηγήσει σε θεραπείες αύριο – αλλά θέτει μια σημαντική βάση για αυτές».

Τα περισσότερα ανθρώπινα φάρμακα κατασκευάζονται για να στοχεύουν πρωτεΐνες, λέει ο Geschwind στο UCLA, έτσι ο πρόσφατα δημοσιευμένος χάρτης των αλληλεπιδράσεων πρωτεϊνών προσφέρει ένα προσβάσιμο σημείο εισόδου για φαρμακευτική ανάπτυξη.

Και οι ερευνητές ελπίζουν να συνδυάσουν τις πρόσφατες τεχνολογικές εξελίξεις με τρόπους που να επιταχύνουν ακόμη περισσότερο αυτήν την πρόοδο. «Όταν συνδυάζεις την ικανότητα να δανείζεσαι από επιτυχίες σε άλλους τομείς [such as cancer treatments]και την ανάπτυξη της τεχνητής νοημοσύνης, βρισκόμαστε σε ένα σημείο καμπής που ελπίζουμε ότι θα συντομεύσει τον χρονικό κύκλο», λέει ο State.

Την περασμένη εβδομάδα, το Ινστιτούτο Ποσοτικών Βιοεπιστημών του Krogan έλαβε επιχορήγηση 46 εκατομμυρίων δολαρίων από την πρωτοβουλία Aligning Research to Impact Autism, που χρηματοδοτήθηκε από τον φιλάνθρωπο και συνιδρυτή της Google, Sergey Brin. Οι ερευνητές εργάζονται ήδη για τα επόμενα βήματα.