Η μελέτη του MIT αποκαλύπτει έναν νέο ρόλο για τις κυτταρικές μεμβράνες

Τα κύτταρα καλύπτονται από μια λιπιδική μεμβράνη που τους δίνει δομή και παρέχει ένα φράγμα μεταξύ του κυττάρου και του περιβάλλοντος του. Ωστόσο, πρόσφατα προέκυψαν στοιχεία που υποδηλώνουν ότι αυτές οι μεμβράνες κάνουν περισσότερα από το να παρέχουν απλώς προστασία – επηρεάζουν επίσης τη συμπεριφορά των πρωτεϊνικών υποδοχέων που είναι ενσωματωμένοι σε αυτές.

Μια νέα μελέτη από χημικούς του MIT προσθέτει περαιτέρω υποστήριξη σε αυτήν την ιδέα. Οι ερευνητές διαπίστωσαν ότι η αλλαγή της σύνθεσης της κυτταρικής μεμβράνης μπορεί να αλλάξει τη λειτουργία ενός υποδοχέα της μεμβράνης που προάγει τον πολλαπλασιασμό.

Ο υποδοχέας του επιδερμικού αυξητικού παράγοντα (EGFR) μπορεί να κλειδωθεί σε υπερδραστήρια κατάσταση όταν η κυτταρική μεμβράνη έχει υψηλότερη από την κανονική συγκέντρωση αρνητικά φορτισμένων λιπιδίων, διαπίστωσαν οι ερευνητές. Αυτό μπορεί να βοηθήσει να εξηγηθεί γιατί τα καρκινικά κύτταρα με υψηλά επίπεδα αυτών των λιπιδίων εισέρχονται σε μια υψηλά πολλαπλασιαστική κατάσταση που τους επιτρέπει να διαιρούνται ανεξέλεγκτα.

“Το μακροχρόνιο δόγμα του τι κάνει μια μεμβράνη είναι ότι είναι απλώς ένα ικρίωμα, μια οργανωτική δομή. Ωστόσο, έχουν υπάρξει αυξανόμενες παρατηρήσεις που υποδηλώνουν ότι ίσως αυτά τα λιπίδια της μεμβράνης παίζουν πραγματικά ρόλο στη λειτουργία των υποδοχέων», λέει η Gabriela Schlau-Cohen, ο καθηγητής Χημείας Robert T. Haslam και Bradley Dewey στο MIT και ο ανώτερος συγγραφέας της μελέτης.

Τα ευρήματα ανοίγουν τη δυνατότητα ανακάλυψης νέων τρόπων θεραπείας όγκων εξουδετερώνοντας το αρνητικό φορτίο, το οποίο μπορεί να μειώσει τη σηματοδότηση του EGFR, προσθέτει.

Ο Shwetha Srinivasan PhD ’22Â είναι ο κύριος συγγραφέας της εργασίας, η οποία εμφανίζεται στο περιοδικό eLife. Άλλοι συγγραφείς περιλαμβάνουν τους πρώην μεταδιδάκτορες του MIT Xingcheng Lin και Raju Regmi, τον Xuyan Chen PhD ’25 και τον Bin Zhang, αναπληρωτή καθηγητή χημείας στο MIT.

Δυναμική υποδοχέα

Ο υποδοχέας EGF, ο οποίος βρίσκεται σε κύτταρα που ευθυγραμμίζουν τις επιφάνειες και τα όργανα του σώματος, είναι ένας από τους πολλούς υποδοχείς που βοηθούν στον έλεγχο της κυτταρικής ανάπτυξης. Ορισμένοι τύποι καρκίνου, ειδικά ο καρκίνος του πνεύμονα και το γλοιοβλάστωμα, υπερεκφράζουν τον υποδοχέα EGF, γεγονός που μπορεί να οδηγήσει σε ανεξέλεγκτη ανάπτυξη.

Όπως οι περισσότερες πρωτεΐνες υποδοχέα, ο EGFR εκτείνεται σε ολόκληρη την κυτταρική μεμβράνη. Μέχρι πρόσφατα, ήταν δύσκολο να μελετήσουμε πώς μεταδίδονται τα σήματα σε ολόκληρο τον υποδοχέα, λόγω της δυσκολίας δημιουργίας μεμβρανών που έχουν πρωτεΐνες που περνούν μέχρι το τέλος και στη συνέχεια μελετώνται και τα δύο άκρα αυτών των πρωτεϊνών.

Για να διευκολυνθεί η μελέτη αυτών των διεργασιών σηματοδότησης, το εργαστήριο του Schlau-Cohen χρησιμοποιεί νανοδίσκους, έναν ειδικό τύπο αυτοσυναρμολογούμενης μεμβράνης που μιμείται την κυτταρική μεμβράνη. Κατά την κατασκευή αυτών των δίσκων, οι ερευνητές μπορούν να ενσωματώσουν υποδοχείς σε αυτούς, επιτρέποντας στην ομάδα να μελετήσει τη λειτουργία του πλήρους μήκους υποδοχέα.

Χρησιμοποιώντας μια τεχνική που ονομάζεται single molecule FRET (μεταφορά ενέργειας συντονισμού φθορισμού), οι ερευνητές μπορούν να μελετήσουν πώς αλλάζει το σχήμα του υποδοχέα υπό διαφορετικές συνθήκες. Το Single molecule FRET τους επιτρέπει να μετρούν την απόσταση μεταξύ διαφορετικών τμημάτων της πρωτεΐνης επισημαίνοντάς τα με φθορίζουσες ετικέτες και στη συνέχεια μετρώντας πόσο γρήγορα η ενέργεια ταξιδεύει μεταξύ των ετικετών.

Σε προηγούμενη εργασία, οι Schlau-Cohen και Zhang χρησιμοποίησαν προσομοιώσεις FRET ενός μορίου και μοριακής δυναμικής για να αποκαλύψουν τι συμβαίνει όταν ο EGFR συνδέεται με τον EGF. Βρήκαν ότι αυτή η δέσμευση προκαλεί το διαμεμβρανικό τμήμα του υποδοχέα να αλλάξει σχήμα και ότι η αλλαγή σχήματος ενεργοποιεί το τμήμα του υποδοχέα που εκτείνεται μέσα στο κύτταρο για να ενεργοποιήσει κυτταρικό μηχανισμό που διεγείρει την ανάπτυξη.

Κολλημένος σε υπερδραστήρια κατάσταση

Στη νέα μελέτη, οι ερευνητές χρησιμοποίησαν παρόμοια προσέγγιση για να διερευνήσουν πώς η αλλαγή της σύνθεσης της μεμβράνης επηρεάζει τη λειτουργία του υποδοχέα. Αρχικά, διερεύνησαν πώς τα αυξημένα επίπεδα αρνητικά φορτισμένων λιπιδίων θα επηρέαζαν την κυτταρική μεμβράνη και τη λειτουργία του EGFR.

Κανονικά, περίπου το 15 τοις εκατό της κυτταρικής μεμβράνης αποτελείται από αρνητικά φορτισμένα λιπίδια. Οι ερευνητές διαπίστωσαν ότι οι μεμβράνες με αρνητικά φορτισμένα λιπίδια στην περιοχή από 15 έως 30 τοις εκατό συμπεριφέρονταν κανονικά, αλλά εάν αυτό το επίπεδο έφτανε το 60 τοις εκατό, τότε ο υποδοχέας EGFR θα κλειδωνόταν σε ενεργή κατάσταση.

Σε αυτή την κατάσταση, η οδός σηματοδότησης προ-ανάπτυξης είναι συνεχώς ενεργοποιημένη, ακόμη και όταν δεν δεσμεύεται EGF στον υποδοχέα. Πολλά καρκινικά κύτταρα παρουσιάζουν αυξημένα επίπεδα αυτών των λιπιδίων και αυτός ο μηχανισμός θα μπορούσε να βοηθήσει να εξηγηθεί γιατί αυτά τα κύτταρα μπορούν να αναπτυχθούν ανεξέλεγκτα, λέει ο Schlau-Cohen.

“Εάν η μεμβράνη έχει υψηλά επίπεδα αρνητικά φορτισμένων λιπιδίων, τότε είναι πάντα σε αυτήν την ανοιχτή διαμόρφωση. Δεν έχει σημασία αν ο συνδέτης είναι δεσμευμένος ή μη», λέει. «Είναι πάντα στη διαμόρφωση που λέει στο κύτταρο να αναπτυχθεί, όχι μόνο όταν δεσμεύεται το EGF».

Οι ερευνητές χρησιμοποίησαν επίσης αυτό το σύστημα για να διερευνήσουν το ρόλο της χοληστερόλης στη λειτουργία του EGFR. Όταν οι ερευνητές δημιούργησαν νανοδίσκους με αυξημένα επίπεδα χοληστερόλης, διαπίστωσαν ότι οι μεμβράνες έγιναν πιο άκαμπτες και αυτή η ακαμψία κατέστειλε τη σηματοδότηση EGFR.

Η έρευνα χρηματοδοτήθηκε από τα Εθνικά Ινστιτούτα Υγείας και το Τμήμα Χημείας του MIT.